Bedeutung der Telomere

Die Bedeutung der Telomere und der Telomerase

Alles, was lebt, besteht aus Zellen. Damit der Fortbestand des Lebens gewährleistet ist, müssen sich die Zellen teilen. Auf der DNA (Desoxyribonukleinsäure) ist die gesamte Erbinformation gespeichert, die alle Vorgänge des Stoffwechsels, des Wachstums und der Entwicklung steuert. Vor jeder Zellteilung muß die DNA verdoppelt werden, damit jede Tochterzelle einen vollständigen Satz Chromosomen erhält.
Wie alle Nukleinsäuren ist die DNA ein Polynukleotid. Ein Nukleotid besteht aus einer Base, einem Zucker (bei der DNA ist es Desoxyribose) und einem Phosphorsäurerest. Als Basen dienen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin, wobei jeweils Adenin -Thymin und Guanin – Cytosin komplementär sind. Daraus ergibt sich die Doppelhelix-Struktur der DNA. Sie besteht demnach aus zwei Polynukleotidsträngen, die über die Basen der Nukleotide zu einem Doppelstrang miteinander verknüpft sind. Daher sind auch die beiden zusammengehörigen Stränge nicht identisch sondern komplementär gebaut und verlaufen „antiparallel“. Dies sieht man an Phosphatbrücken zwischen den Zuckern, die vom 3. zum 5. C-Atom in unterschiedlicher Richtung verlaufen.
Bei der Replikation der DNA werden zunächst die beiden komplementären Stränge mit Hilfe von Enzymen voneinander getrennt. Jeder Einzelstrang wirkt jetzt als Matrize, an der ein neuer komplementärer Strang gebildet wird. An die nun ungepaarten Basen der DNA lagern sich RNA-Starter an, danach wird das Tochtermolekül mit Hilfe des Enzyms DNA-Polymerase in 5′-3′-Richtung verlängert, indem sich anlagernde Nukleotide miteinander verbunden werden.
Da die DNA-Polymerase nur in 5′-3′-Richtung arbeiten kann, muß an einem Elternstrang stückchenweise „rückwärts“ repliziert werden und zwar indem das Enzym zum nächsten RNA-Startermolekül vorausspringt und diesen dann „rückwärts“ in gewohnter 5′-3′-Richtung zu einer DNA-Kette verlängert.

Als nächstes werden die vielen RNA-Starterfragmente entfernt und durch DNA ersetzt.
Dabei steht die Natur vor einem Problem: Am 5′-Ende der neu synthetisierten DNA entsteht nach Abbau des RNA-Starters eine Lücke, weil die DNA-Polymerase wegen des Richtungszwangs nicht in der Lage ist, diese mit DNA aufzufüllen. Das aber würde bedeuten, daß sich die Chromosomen von Replikation zu Replikation verkürzen und dabei wichtige Erbinformationen verloren gehen, bis schließlich eine Fortpflanzung und damit ein Fortbestand des Lebens nicht mehr möglich wäre.
An dieser Stelle kommt die Bedeutung von Telomeren und der Telomerase zum Tragen. Als Telomere bezeichnet man die Enden der Chromosomen. Sie enthalten keine codierenden Sequenzen, sondern bestehen aus Folgen kurzer repetitiver DNA-Sequenzen mit der Basenfolge 5′-TTAGGG-3′, die sich beim Menschen bis zu Tausend mal wiederholen kann. Mit jeder Replikation werden die Telomerenden kürzer. Nicht ohne Grund wird daher die Länge der Telomere in Verbindung mit dem Alterungsprozeß gebracht, denn Zellteilung kann nicht unbegrenzt häufig ablaufen und ist durch die Telomerlänge eingeschränkt. Je kürzer die Telomere sind, desto seltener können sich Zellen teilen und erneuern. Die Begrenzung der Zellteilungen bezeichnet man als Hayflick-Limit. Diese ist bei jeder Gewebetypt anders, weil bei der Embryonalentwicklung die Telomeraseaktivität in den verschiedenen Geweben zu unterschiedlichen Zeitpunkten abgestellt wird.
Das Altern der Zelle resultiert demnach aus einem schrittweisen Abbau der Telomere und der damit verbundenen, schrittweisen Abnahme von Zellfunktionen; mit zunehmender Telomerverkürzung verändert die Zelle ihr Muster der Genaktivierung, verlangsamt ihre Teilungsrate, stellt die Teilung dann völlig ein und stirbt schließlich ab.
Während in Körperzellen die Verkürzung der Telomere und damit Alterung unvermeidlich zu sein scheint, wäre sie in Keimzellen fatal, denn dadurch wäre eine Weitergabe von Erbinformationen irgendwann nicht mehr möglich, weil die Chromosomen zu kurz geworden sind.
Dieser Gefahr beugt das Enzym Telomerase vor, welches Telomere wieder verlängert. Es enthält neben Eiweißen eine RNA mit einem Sequenzabschnitt, der zu den DNA-Repeats komplementär ist. Die Genorte für diese beiden Bestandteile der Telomerase sind bekannt: Das Gen für den Proteinanteil (TERT – telomerase reverse transcriptase) liegt auf dem fünften Chromosom im Abschnitt p15.33, das Gen für den RNA-Anteil (TERC – telomerase RNA component) befindet sich auf dem dritten Chromosom im Bereich q21-q28. Die RNA der Telomerase dient gleichsam als wandernde Matrize für die Synthese von Telomerenden: Zunächst paaren die Basen des überstehenden DNA-Endes mit der Telomerase-RNA. Danach werden Desoxynukleotide an das 3′-Ende der DNA angeheftet, die komplementär zur Telomerase-RNA sind. Nachdem auf diese Weise eine neue Telomereinheit entstanden ist, löst sich die Telomerase von der DNA. Nun kann der Vorgang am verlängerten DNA-Ende von neuem beginnen.

Ist der DNA-Strang lang genug, können RNA-Starter binden, und der Tochterstrang wird in gewohnter 5′-3′-Richtung mit Hilfe der DNA-Polymerase verlängert.

Überstehende Einzelstrangenden werden umgeklappt und verschließen die Chromosomenenden. Damit kommt den Telomeren eine weitere wichtige Eigenschaft zu: Sie bilden eine Art Schutzkapsel, die die Chromosomen vor Enzymschäden und vor „Verkleben“ schützt. Chromosomen sind nur dann stabil, wenn ihre Enden intakt sind. Wäre dies nicht der Fall, würde sich ein Chromosom aufgrund seiner „klebrigen“ Enden an ein anderes anlagern oder von Enzymen zerstört werden.
Das Gen für Telomerase ist beim Menschen hauptsächlich in Keimzellen, aber auch in Tumorzellen aktiv. Die Telomeraseaktivität bewirkt, daß sich die Zellen unbegrenzt teilen können. In beiden Fällen altern die Zellen sozusagen nicht.
Diese Erkenntnisse lassen positiv in die Zukunft blicken. Auf der einen Seite hofft man, die Telomeraseaktivität in Tumorzellen (sofern vorhanden) ausschalten zu können und einige Krebsarten somit heilbar zu machen, andererseits aber Telomerase in Körperzellen in dem Maße aktivieren zu können, so daß das Altern verhindert wird, aber auch keine Tumorzellen entstehen. Vielleicht werden diese heute noch unmöglich erscheinenden Aussichten in weiter Zukunft Wirklichkeit.

Progerie – ein Wettlauf mit der Zeit

Progerie ist eine sehr seltene Erbkrankheit (1 : 10 000 000 Geburten), die Kinder vorzeitig altern lässt. Der Name Progerie kommt von den lateinischen und griechischen Worten „pro“ und „geraios“ und bedeutet wörtlich „frühes Alter“.
Kinder mit Progerie altern wesentlich schneller als normale Menschen. Das bedeutet, dass diese Kinder bereits im Alter von zehn bis zwölf Jahren Krankheitssymptome entwickeln, die normalerweise nur bei Menschen mit siebzig oder achtzig Jahren auftreten. Im allgemeinen sehen die Kinder während ihres ersten Lebensjahres vollkommen normal aus, aber dann entwickeln sich rasch die typischen Symptome für Progerie. Dazu gehören unter anderem: Haarausfall, Verschwinden von Wangenfett mit Verschärfung der Gesichtszüge und verringertes Wachstum. Wie bei alten Menschen wird die Haut dünn und bräunlich, die Blutgefäße werden sichtbar. Es entwickelt sich eine schwere und schmerzhafte Arthose mit Verdickung der Gelenke, wodurch die Kinder in ihrer Mobilität sehr eingeschränkt sind. Innerlich ist das Fortschreiten des Alterungsprozesses gleichermaßen unnachgiebig; eine vorzeitige Atherosklerose führt dazu, dass viele Kinder mit Progerie ihren ersten Schlaganfall oder Herzinfarkt in einem sehr frühen Alter, ca. zwischen dem zwölften und fünfzehnten Lebensjahr, haben.
Bis jetzt wurde noch keine Behandlungsmethode für Progerie gefunden; dies liegt sicher auch daran, dass die Ursache für Progerie noch weitgehend im Dunkeln liegt. Sicher ist allerdings, dass sich bei Progerie-Kranken die Telomere viel schneller verkürzen als bei gesunden Menschen.
Erstaunlich dabei: Progerie-Kranke kommen mit normal langen Telomeren zur Welt. Diese extrem schnelle Verkürzung der Telomere bei Progerie-Patienten führt dazu, dass schon nach einer relativ geringen Zeit die Informationen, die auf den Genen in der Nähe der Telomere gespeichert sind, nicht mehr abgelesen werden können. Wahrscheinlich kommt es deshalb zu dem frühen Alterungsprozess.
Hätte man die Möglichkeit, das Gen für das Enzym Telomerase in den Zellen von Progerie-Patienten zu aktivieren, so könnte der frühzeitige Alterungsprozess aufgehalten werden, da nun eine weitestgehend unbegrenzte Zellteilung möglich wäre.